Ostetricia

Craniosinostosi

CRANIOSINOSTOSI

 E' un gruppo di patologie scheletriche (circa 100), estremamente eterogenee,  caratterizzate dalla chiusura prematura di una o più suture craniche.  L'incidenza di tutte le forme di craniostenosi è di 1/2.000-1/2.500 nati vivi. La maggior parte delle forme sindromiche (sindrome di Apert, sindrome di Carpenter, sindrome di Crouzon) è causata da mutazioni nei geni per i recettori dei fattori di crescita dei fibroblasti (FGFR) e l'età paterna appare essere correlata ad una maggiore incidenza di malattia.

Vengono suddivise in due gruppi:

1) le craniosinostosi primitive nella quali la saldatura precoce delle suture si verifica senza alterazioni cerebrali e senza la presenza di malattie metaboliche;
2) le craniosinostosi secondarie dovute alla mancata crescita ed espansione di una parte del cervello o in seguito a varie malattie.

La craniosinostosi primitive sono a loro volta suddivise in:
a) craniosinostosi semplici o isolate, poco frequenti, non fanno parte di anomalie genetiche complesse, determinano una alterazione delle conformazione del cranio senza interessare altri organi o apparati;
b) craniosinostosi complesse o sindromiche, più rare, interessano più di una sutura, fanno parte di complesse sindromi genetiche ( S. di Apert, S. di Crouzon, .....).

Fisiologicamente l'espansione delle ossa della volta cranica avviene per deposizione ossea a livello delle suture. Quando il processo di deposizione ossea si interrompe viene impedita la crescita nella direzione della deposizione (cioè in senso perpendicolare alla sutura interessata) e le suture interessate si saldano prematuramente  (sinostosi); di conseguenza si verifica una rapida deposizione compensatoria nelle restanti suture che avviene in direzione parallela alle suture chiuse. Ne derivano deformazioni del cranio il cui risultato finale, cioè la conformazione del cranio, dipende dalle suture coinvolte. 

La morfologia del cranio varia quindi a seconda delle suture interessate dalla sinostosi:

- acrocefalia o turricefalia: interessamento delle suture coronale, sagittale e lambdoidea con cranio allungato in senso verticale ed accorciato in senso antero-posteriore.
- brachicefalia: interessamento bilaterale della sutura coronale con cranio accorciato in senso antero-posteriore.
- scafocefalia o dolicocefalia: interessamento della sutura sagittale con cranio allungato in senso antero-posteriore.
- plagiocefalia: interessamento monolaterale della sutura coronale (plagiocefalia anteriore) o lambdoidea (plagiocefalia posteriore); in tali casi il cranio ha una forma asimmetrica per appiattimento monolaterale frontale o occipitale.
- cranio a trifoglio: interessamento precoce delle suture coronale, lambdoidea e metopica per cui il cranio assume un aspetto trilobato; si associa ad idrocefalo.
- trigonocefalia: interessamento della sutura metopica con cranio triangolare a punta orientata frontalmente.
- pachicefalia: si ha precoce saldatura delle suture lambdoidee e conseguente appiattimento posteriore del cranio.

Le craniosinostosi si possono associare ad anomalie delle mani e dei piedi o di altri organi ed apparati: ernia diaframmatica, anomalie del SNC, anomalie renali.
La diagnosi prenatale, nei pochi casi in cui è possibile, è spesso tardiva e posta nel terzo trimestre. Una anomalia frequentemente associata è l'ernia diaframmatica che, se presente, può essere il primo segno.
Da tenere presente che anomalie della forma del cranio possono essere presenti in altre patologie non necessariamente caratterizzate da craniosinostosi, ad es.: brachicefalia nella trisomia 21, nella condrodisplasia punctata e nella sindrome di Cornelia De Lange; cranio a trifoglio nella displasia tanatofora tipo II; cranio a limone nei difetti spinali.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE: si pone nei confronti della trisomia 18, della displasia tanatofora e della displasia campomelica.

Le 4 forme di Craniosinostosi più frequenti sono appresso descritte: Sindrome di Apert, Sindrome di Carpenter, Sindrome di Crouzon, Sindrome di Pfeiffer.
 

 Sindrome di Apert o Acrocefalosindatilia   OMIM 101200

Segni principali:
acrocefalia o turricefalia
ipertelorismo
frontal bossing
naso insellato
brachi-sindattilia 

Segni aggiuntivi:
prognatismo
anomalie cardiache
anomalie renali
anomalie delle vertebre cervicali
ernia diaframmatica
encefalocele
polidramnios
NT aumentata

Note diagnostiche:

La Sindrome di Apert o Acrocefalosindattilia è una craniosinostosi secondaria alla precoce saldatura della sutura coronale.
Il cranio presenta una conformazione caratterizzata da aumento del diametro verticale (caudo-craniale) e riduzione del diametro antero-posteriore con occipite piatto (Acrocefalia).
 E’ legata a mutazioni del gene FGFR2 che porta ad un aumento del numero di cellule con funzione osteogenica, aumento della matrice ossea e prematura ossificazione del calvarium.

La diagnosi ecografica prenatale si basa su:
- acrocefalia
- sindattilia con "mani a guantone"
- frontal bossing 
- naso a sella
- ipertelorismo
- anomalie cardiache, renali, vertebrali (fusione), polidramnios da ridotta deglutizione.
Possono essere presenti anomalie del SNC: agenesia del corpo calloso, microgiria, polimicrogiria, ventricolomegalia.

La diagnosi ecografica deve essere confermata dalla diagnosi molecolare: ricerca delle mutazioni del gene FGFR2.

 La DIAGNOSI DIFFERENZIALE deve essere posta nei confronti di altre craniosinostosi:
- Sindrome di Carpenter: acrocefalia, polisindattilia, cardiopatie.
- Sindrome di Pfeiffertipo I: brachicefalia, sindattilia, ipertelorismo.
- Sindrome di Crouzon: acrocefalia, ipopalsia mascellare

 Bibliografia

Chang, C.-C., Tsai, F.-J., Tsai, H.-D., Tsai, C.-H., Hsieh, Y.-Y., lee, C.-C., Yang, T.-C., Wu, J.-Y. Prenatal diagnosis of Apert syndrome. Prenatal Diag. 18: 621-625, 1998.
Cohen, M. M., Jr., Kreiborg, S. Visceral anomalies in the Apert syndrome. Am. J. Med. Genet. 45: 758-760, 1993.
Cohen, M. M., Jr., Kreiborg, S. Hands and feet in the Apert syndrome. Am. J. Med. Genet. 57: 82-96, 1995.
Cohen, M. M., Jr., Kreiborg, S. The central nervous system in the Apert syndrome. Am. J. Med. Genet. 35: 36-45, 1990.
Kreiborg, A., Barr, M., Jr., Cohen, M. M., Jr. Cervical spine in the Apert syndrome. Am. J. Med. Genet. 43: 704-708, 1992.
Moloney, D. M., Slaney, S. F., Oldridge, M., Wall, S. A., Sahlin, P., Stenman, G., Wilkie, A. O. M. Exclusive paternal origin of new mutations in Apert syndrome. Nature Genet. 13: 48-53, 1996.
Quintero-Rivera, F., Robson, C. D., Reiss, R. E., Levine, D., Benson, C. B., Mulliken, J. B., Kimonis, V. E. Intracranial anomalies detected by imaging studies in 30 patients with Apert syndrome. (Letter) Am. J. Med. Genet. 140A: 1337-1338, 2006.
von Gernet, S., Golla, A., Ehrenfels, Y., Schuffenhauer, S., Fairley, J. D. Genotype-phenotype analysis in Apert syndrome suggests opposite effects of the two recurrent mutations on syndactyly and outcome of craniofacial surgery. Clin. Genet. 57: 137-139, 2000.

 Sindrome di Carpenter    OMIM 201000

Segni principali:
sindattilia 
polidattilia 
brachidattilia 
anomalie facciali
acrocefalia


Note diagnostiche:

La sindrome di Carpenter è una craniosinostosi caratterizzata da acrocefalia, anomalie facciali, brachidattilia, sindattilia delle mani e polisindattilia preassiale dei piedi. Può essere presente onfalocele.
La craniosinostosi è dovuta alla saldatura precoce delle suture coronale, sagittale e lambdoidea (come nella Sindrome di Crouzon) con conseguente acrocefalia (aumento del diametro verticale del cranio e diminuzione del diametro antero-posteriore).
 

Bibliografia
Altunhan, H., Annagur, A., Ors, R. The association of Carpenter syndrome and situs inversus totalis: first case report. Turk. Klin. J. Med. Sci. 31: 464-467, 2011.
Cohen, D. M., Green, J. G., Miller, J., Gorlin, R. J., Reed, J. A. Acrocephalopolysyndactyly type II--Carpenter syndrome: clinical spectrum and an attempt at unification with Goodman and Summitt syndromes. Am. J. Med. Genet. 28: 311-324, 1987.
Eaton, A. P., Sommer, A., Kontras, S. B., Sayers, M. P. Carpenter syndrome--acrocephalopolysyndactyly type II. Birth Defects Orig. Art. Ser. 10: 249-260, 1974.
Palacios, E., Schimke, R. N. Craniosynostosis--syndactylism. Am. J. Roentgen. 106: 144-155, 1969.
Robinson, L. K., James, H. E., Mubarak, S. J., Allen, E. J., Jones, K. L. Carpenter syndrome: natural history and clinical spectrum. Am. J. Med. Genet. 20: 461-469, 1985.
Temtamy, S. A. Carpenter's syndrome: acrocephalopolysyndactyly. An autosomal recessive syndrome. J. Pediat. 69: 111-120, 1966.


 Sindrome di Crouzon   OMIM 123500 

Segni principali:
craniosinostosi (acrocefalia - turricefalia)
ipoplasia mascellare
esoftalmo
bozze frontali prominenti - frontal bossing 
ipertelorismo 

Segni aggiuntivi:
Anomalie del pollice 


Note diagnostiche:
Sono tipiche della sindrome la PROPTOSI OCULARE marcata (sempre presente, dovuta alla presenza di orbite poco profonde; col passare degli anni può portare a riduzione della vista), L'IPOPLASIA MASCELLARE (che provoca un prognatismo mandibolare relativo e un affollamento dei denti anteriori), e la ACROCEFALIA (sinostosi a carico della sutura lamboidea, coronale e sagittale) con conseguente cranio allungato in senso verticale ed accorciato in senso antero-posteriore e laterale.

Si trasmette con carattere autosomico dominante da mutazione del gene FGFR2.

 Bibliografia

Cohen, M. M., Jr., Kreiborg, S. Birth prevalence studies of the Crouzon syndrome: comparison of direct and indirect methods. Clin. Genet. 41: 12-15, 1992.
Cohen, S. R., Dauser, R. C., Gorski, J. L. Insidious onset of familial craniosynostosis. Cleft-Palate Craniofac. J. 30: 401-405, 1993.
Kreiborg, S., Cohen, M. M., Jr. Germinal mosaicism in Crouzon syndrome. Hum. Genet. 84: 487-488, 1990.
Kreiborg, S., Jensen, B. L. Variable expressivity of Crouzon's syndrome within a family. Scand. J. Dent. Res. 85: 175-184, 1977.
Meyers, G. A., Orlow, S. J., Munro, I. R., Przylepa, K. A., Jabs, E. W. Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) transmembrane mutation in Crouzon syndrome with acanthosis nigricans. Nature Genet. 11: 462-464, 1995.

  Sindrome di Pfeiffer    OMIM 101600

Segni principali:

TIPO I                                                   TIPO II                                            TIPO III

brachicefalia                             cranio a trifoglio                           brachicefalia
ipertelorismo                           ipertelorismo                                ipertelorismo
.........                                           esoftalmo                                       esoftalmo
pollici larghi                              pollici larghi                                   pollici larghi
alluci grandi                              alluci grandi                                   alluci grandi
brachidattilia                            brachidattilia                                brachidattilia    
ipoplasia mascellare              ....................                                  ....................  
...........                                         sindattilia                                       ...........      

                                                

Note diagnostiche:

La sindrome di Pfeiffer è stata suddivisa in tre diverse forme: il tipo I più frequente e meno grave, ed i tipi II e III. 

Nella Sindrome di Pfeiffer tipo I si ha saldatura bilaterale precoce della sutura coronale con conseguente accorciamento in senso antero-posteriore del cranio e quindi brachicefalia. Si hanno inoltre ipoplasia mascellare, ipertelorismo, brachidattilia, pollici ed alluci grandi.
Nella Sindrome di Pfeiffer tipo II si ha sinostosi di tutte delle suture: coronale, lambdoidea e metopica con conseguente cranio a trifoglio. Si hanno inoltre ipertelorismo, esoftalmo, pollici ed alluci grandi, sindattilia, brachidattilia.
Nella Sindrome di Pfeiffer tipo III si ha sinostosi della sutura coronale con conseguente brachicefalia. Si hanno inoltre ipertelorismo, esoftalmo, pollici ed alluci grandi, brachidattilia.

E’ legata a mutazioni dei geni FGFR1  e  FGFR2

Bibliografia

Baraitser, M., Bowen-Bravery, M., Saldana-Garcia, P. Pitfalls of genetic counselling in Pfeiffer's syndrome. J. Med. Genet. 17: 250-256, 1980.
Cohen, M. M., Jr. Pfeiffer syndrome update, clinical subtypes, and guidelines for differential diagnosis. Am. J. Med. Genet. 45: 300-307, 1993.
Rutland, P., Pulleyn, L. J., Reardon, W., Baraitser, M., Hayward, R., Jones, B., Malcolm, S., Winter, R. M., Oldridge, M., Slaney, S. F., Poole, M. D., Wilkie, A. O. M. Identical mutations in the FGFR2 gene cause both Pfeiffer and Crouzon syndrome phenotypes. Nature Genet. 9: 173-176, 1995.
Saldino, R. M., Steinbach, H. L., Epstein, C. J. Familial acrocephalosyndactyly (Pfeiffer syndrome). Am. J. Roentgen. 116: 609-622, 1972.
Soekarman, D., Fryns, J. P., van den Berghe, H. Pfeiffer acrocephalosyndactyly syndrome in mother and son with cloverleaf skull anomaly in the child. Genetic Counseling 3: 217-220, 1992.
Stone, P., Trevenen, C. L., Mitchell, I., Rudd, N. Congenital tracheal stenosis in Pfeiffer syndrome. Clin. Genet. 38: 145-148, 1990.
Vallino-Napoli, L. D. Audiologic and otologic characteristics of Pfeiffer syndrome. Cleft Palate Craniofac. J. 33: 524-529, 1996.
Vanek, J., Losan, F. Pfeiffer's type of acrocephalosyndactyly in two families. J. Med. Genet. 19: 289-292, 1982.
 


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