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Oloprosencefalia OMIM 142945

L'Oloprosencefalia (HPE) comprende uno spettro di anomalie congenite cerebrali e della linea mediana dovute ad un difetto della divisione sagittale del prosencefalo.

Sulla base della gravità delle anomalie cerebrali e facciali, secondo un gradiente di severità che si sviluppa in senso antero-posteriore, l'HPE viene distinta in tre varietà: alobare, semilobare, lobare. E' stata descritta anche una variante che colpisce il prosencefalo dorsale che rappresenta una eccezione alla regola della progressività antero-posteriore: l'oloprosencefalia interemisferica mediana o sintelencefalia.

Eziopatogenesi

L'estrema variabilità delle manifestazioni cliniche è collegata ad una genesi multifattoriale con il concorso di fattori sia genetici che ambientali; i geni coinvolti sono molteplici (FAST1, GLI2, PTCH, SHH, SIX3, TDGF1, TGIF, TMEM1, ZIC2) anche se in circa il 60-70% dei casi di HPE le basi molecolari sono sconosciute.

Si distinguono quattro principali forme (Cohen):

Forme Monogeniche:

S. di Aicardi OMIM 304050
Forma Autosomica Dominante OMIM 157170
Forma Autosomica Recessiva OMIM 236100
HPE+ Fetal Akinesia OMIM 306990
S. di Grote (HPE+polidattilia+anomalie cardiovascolari)
S. di Martin (HPE+anomalie scheletriche)
S. di Meckel OMIM 249000
S. di Steinfeld (HPE+difetti degli arti+anomalie viscerali)
S. Velo-cardio-faciale

Forme Cromosomiche:

Triploidia
Trisomia 13
Trisomia 18
Sindrome di Turner
Duplicazione 3p
Delezione 13q
Delezione 18p
Delezione 7
Trisomia 20, Trisomia 21,Trisomia 22 (Rarissime)
Delezioni o Duplicazioni dei cromosomi 1, 2, 5 , 6, 9 ,11, 14, 21, 22, X, XXX.

Forme Metaboliche:

Diabete Materno

Forme da cause sconosciute:

Sindrome Aprosencefalia-Aplasia Radiale-Difetti genitali
S. di Hartsfield (HPE+ectrodattilia+labiopalatoschisi bilaterale) OMIM 615465
Sindrome HPE-Ectopia Cordis-Tumori Embrionali
S. di Majewski-like condrodisplasia
Pseudotrisomia 13
HPE+DTN
HPE+Displasia frontonasale

Il fenotipo oloprosencefalico presenta una notevole variabilità legata sia alle anomalie cerebrali che alle anomalie facciali, la cui diversa associazione distingue 3 diverse varianti anatomiche e 4 diverse varianti cliniche.

Le varianti anatomiche sono:

Forma alobare:

ampia cavità ventricolare unica
corteccia cerebrale sottile
scissura interemisferica assente
falce cerebrale assente
setto pellucido assente
3° ventricolo assente
disgenesia del corpo calloso
talami fusi

Forma semilobare:

cavità ventricolare con abbozzo dei corni occipitali
scissura interemisferica presente posteriormente
falce cerebrale presente posteriormente
talami fusi parzialmente
setto pellucido assente
disgenesia del corpo calloso

Forma lobare:

corni frontali fusi e comunicanti col 3° ventricolo
setto pellucido assente

La disgenesia del corpo calloso che si osserva nella oloprosencefalia è caratterizzata dalla presenza dello splenio con assenza del ginocchio e del corpo; caratteristicamente, quindi, l'oloprosencefalia è l'unica anomalia cerebrale dove la porzione posteriore del corpo calloso si forma in assenza della porzione anteriore (Barkovich, 2005)

Le anomalie facciali sono estremamente variabili; si va da casi con gravissimi dismorfismi (caratteristici della forma alobare) a casi in cui i dismorfismi sono assenti (forma lobare).

I dismorfismi facciali sono:

arinia
narice unica
proboscide
ipotelorismo
labiopalatoschisi

La variabile associazione dei vari dismorfismi facciali è alla base di 4 varianti cliniche:

ciclopia: fusione parziale o totale dei globi oculari con naso a proboscide e narice unica
etmocefalia: ipotelorismo con microftalmia, naso a proboscide, narice unica
cebocefalia: ipotelorismo, naso piatto con narice unica
agenesia premascellare: ipotelorismo e labiopalatoschisi per agenesia della premascella

Prognosi

E' in genere sfavorevole nelle forme alobare e semilobare; nella forma lobare vi è in genere una minore compromissione neurologica e non sono presenti anomalie facciali maggiori.

LISTA DEI GENI INTERESSATI E TIPI DI MUTAZIONI

OLOPROSENCEFALIA SHH Gly31Arg

OLOPROSENCEFALIA SHH Gln100Ter

OLOPROSENCEFALIA SHH Lys105Ter

OLOPROSENCEFALIA SHH Trp117Gly

OLOPROSENCEFALIA SHH Trp117Arg

OLOPROSENCEFALIA SHH Val224Glu

OLOPROSENCEFALIA SHH Ala226Thr

OLOPROSENCEFALIA SHH Glu284Ter

OLOPROSENCEFALIA SHH Ala384Thr

OLOPROSENCEFALIA SHH Gly290Asp

OLOPROSENCEFALIA SHH Pro424Ala