Ostetricia

Oloprosencefalia OMIM 142945

Oloprosencefalia  OMIM 142945


L'Oloprosencefalia (HPE) comprende uno spettro di anomalie congenite cerebrali e della linea mediana dovute ad un difetto della divisione sagittale del prosencefalo.
Sulla base della gravità delle anomalie cerebrali e facciali, secondo un gradiente di severità che si sviluppa in senso antero-posteriore, l'HPE viene distinta in tre varietà: alobare, semilobare, lobare. E' stata descritta anche una variante che colpisce il prosencefalo dorsale che rappresenta una eccezione alla regola della progressività antero-posteriore: l'oloprosencefalia interemisferica mediana o sintelencefalia.

Eziopatogenesi

L'estrema variabilità delle manifestazioni cliniche è collegata ad una genesi multifattoriale con il concorso di fattori sia genetici che ambientali; i geni coinvolti sono molteplici (FAST1, GLI2, PTCH, SHH, SIX3, TDGF1, TGIF, TMEM1, ZIC2) anche se in circa il 60-70% dei casi di HPE le basi molecolari sono sconosciute. 
Si distinguono quattro principali forme (Cohen):

Forme Monogeniche: 

  •           S. di Aicardi  OMIM 304050
  •           Forma Autosomica Dominante  OMIM 157170
  •           Forma Autosomica Recessiva  OMIM  236100
  •           HPE+ Fetal Akinesia  OMIM 306990
  •           S. di Grote (HPE+polidattilia+anomalie cardiovascolari)
  •           S. di Martin (HPE+anomalie scheletriche)
  •           S. di Meckel  OMIM 249000
  •           S. di Steinfeld  (HPE+difetti degli arti+anomalie viscerali)
  •           S. Velo-cardio-faciale 

Forme Cromosomiche: 
  •           Triploidia
  •           Trisomia 13 
  •           Trisomia 18 
  •           Sindrome di Turner
  •           Duplicazione 3p
  •           Delezione 13q
  •           Delezione 18p
  •           Delezione 7
  •           Trisomia 20, Trisomia 21,Trisomia 22 (Rarissime)
  •           Delezioni o Duplicazioni dei cromosomi 1, 2, 5 , 6, 9 ,11, 14, 21, 22, X, XXX.

Forme Metaboliche: 
  •           Diabete Materno

Forme da cause sconosciute: 
  •           Sindrome Aprosencefalia-Aplasia Radiale-Difetti genitali
  •           S. di Hartsfield (HPE+ectrodattilia+labiopalatoschisi bilaterale) OMIM 615465
  •           Sindrome HPE-Ectopia Cordis-Tumori Embrionali 
  •           S. di Majewski-like condrodisplasia 
  •           Pseudotrisomia 13 
  •           HPE+DTN
  •           HPE+Displasia frontonasale
Il fenotipo oloprosencefalico presenta una notevole variabilità legata sia alle anomalie cerebrali che alle anomalie facciali, la cui diversa associazione distingue 3 diverse varianti anatomiche e 4 diverse varianti cliniche.
 
Le varianti anatomiche sono: 

Forma alobare:
  1.     ampia cavità ventricolare unica
  2.     corteccia cerebrale sottile
  3.     scissura interemisferica assente
  4.     falce cerebrale assente
  5.     setto pellucido assente
  6.     3° ventricolo assente
  7.     disgenesia del corpo calloso
  8.     talami fusi
Forma semilobare:
  1.     cavità ventricolare con abbozzo dei corni occipitali
  2.     scissura interemisferica presente posteriormente
  3.     falce cerebrale presente posteriormente 
  4.     talami fusi parzialmente
  5.     setto pellucido assente
  6.     disgenesia del corpo calloso
Forma lobare:
  1.     corni frontali fusi e comunicanti col 3° ventricolo
  2.     setto pellucido assente

La disgenesia del corpo calloso che si osserva nella oloprosencefalia è caratterizzata dalla presenza dello splenio con assenza del ginocchio e del corpo; caratteristicamente, quindi, l'oloprosencefalia è l'unica anomalia cerebrale dove la porzione posteriore del corpo calloso si forma in assenza della porzione anteriore (Barkovich, 2005)

Le anomalie facciali sono estremamente variabili; si va da casi con gravissimi dismorfismi (caratteristici della forma alobare) a casi in cui i dismorfismi sono assenti (forma lobare).

I dismorfismi facciali sono:
  •    arinia
  •    narice unica
  •    proboscide
  •    ipotelorismo
  •    labiopalatoschisi

La variabile associazione dei vari dismorfismi facciali è alla base di 4 varianti cliniche:
  1. ciclopia: fusione parziale o totale dei globi oculari con naso a proboscide e narice unica
  2. etmocefalia: ipotelorismo con microftalmia, naso a proboscide, narice unica
  3. cebocefalia: ipotelorismo, naso piatto con narice unica
  4. agenesia premascellare: ipotelorismo e labiopalatoschisi per agenesia della premascella

Prognosi
E' in genere sfavorevole nelle forme alobare e semilobare; nella forma lobare vi è in genere una minore compromissione neurologica e non sono presenti anomalie facciali maggiori.

LISTA DEI GENI INTERESSATI  E TIPI DI MUTAZIONI

OLOPROSENCEFALIA SHH Gly31Arg
OLOPROSENCEFALIA SHH Gln100Ter
OLOPROSENCEFALIA SHH Lys105Ter
OLOPROSENCEFALIA SHH Trp117Gly
OLOPROSENCEFALIA SHH Trp117Arg
OLOPROSENCEFALIA SHH Val224Glu
OLOPROSENCEFALIA SHH Ala226Thr
OLOPROSENCEFALIA SHH Glu284Ter
OLOPROSENCEFALIA SHH Ala384Thr
OLOPROSENCEFALIA SHH Gly290Asp
OLOPROSENCEFALIA SHH Pro424Ala
OLOPROSENCEFALIA SHH Asp88Val
OLOPROSENCEFALIA SHH Glu256Ter
OLOPROSENCEFALIA SHH Trp128Ter
OLOPROSENCEFALIA SHH Asn115Lys
OLOPROSENCEFALIA SIX3 Leu226Val
OLOPROSENCEFALIA SIX3 Gly69Asp
OLOPROSENCEFALIA SIX3 Trp113Cys
OLOPROSENCEFALIA SIX3 Glu129Ter
OLOPROSENCEFALIA SIX3 Gly37Cys

Bibliografia

Barckovich JA: Congenital malformations of the brain and skull. Pediatric Neuroimaging, 4th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2005

Bernard JP, et al.: A new clue to the prenatal diagnosis of lobar holoprosensephaly: the abnormal pathway of the anterior cerebral artery crawling under the skull. Ultrasound Obstet Gynecol 19:605, 2002

Blaas HG et al.: Brains and faces in holoprosencephaly: pre- and postnatal description of 30 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 19:24, 2002

Cohen MM Jr.: Perspectives in holoprosencephaly. Part I. Epidemiology, genetics and syndromology of holoprosencephaly. Teratology 40:211, 1989.

Pilu G, et al.: Prenatal diagnosis of lobar holoprosencephaly. Ultrasound Obstet Gynecol 2:88, 1992


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