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Distrofia Miotonica Distrofia miotonica tipo 1 (DM1) o Malattia di Steinert OMIM 160900 Distrofia Miotonica tipo 2 (DM2) o PROMM (PROximal Myotonic Myopaty) OMIM 602668

Distrofia miotonica

Distrofia miotonica tipo 1 (DM1) o Malattia di Steinert OMIM 160900

Distrofia Miotonica tipo 2 (DM2) o PROMM (PROximal Myotonic Myopaty) OMIM 602668

redatto da P.Parisella

Il gruppo delle distrofie miotoniche comprende due malattie trasmesse con carattere autosomico dominante e geneticamente distinte: 
  • distrofia miotonica tipo 1 (DM1) o Malattia di Steinert
  • distrofia miotonica tipo 2 (DM2) o PROMM (PROximal Myotonic Myopaty)

Sono caratterizzate da una progressiva debolezza muscolare che nella DM1 interessa i muscoli distali degli arti mentre nella DM2 interessa i muscoli prossimali degli arti. Alla debolezza si associa la miotonia cioè la difficoltà nel rilasciare un muscolo dopo la contrazione (ad esempio riaprire la mano dopo averla chiusa). 
Sono patologie multisistemiche per cui oltre l'apparato muscolare possono essere coinvolti altri organi ed apparati:
  • occhi: cataratta
  • cuore: aritmie, cardiomiopatie
  • sistema endocrino: ipotiroidismo, diabete
  • apparato riproduttivo: ridotta fertilità
  • sistema nervoso centrale: ritardo mentale, disturbi del comportamento
La Distrofia Miotonica tipo 1 è caratterizzata da un quadro clinico molto variabile e da un decorso lentamente progressivo, il cui esordio può avvenire a qualunque età. Esistono forme congenite (gravissime), forme infantili (gravi) e forme dell'adolescenza e dell'adulto che sono le più comuni e meno gravi. 
La Distrofia Miotonica tipo 1 è una distrofia muscolare atrofizzante che interessa principalmente i muscoli distali (parte distale delle gambe, mani, piedi), muscoli del volto e della mandibola, muscoli del collo; la miotonia è molto frequente; sono presenti aritmie cardiache, diabete, sonnolenza.
La malattia si trasmette con modalità autosomica dominante: un genitore malato ha cioè il 50% di probabilità di trasmettere la malattia a ciascun figlio, indipendentemente dal sesso. E' causata da mutazioni del gene DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) sito sul cromosoma 19q13.3, che codifica per una miosin chinasi espressa nei muscoli scheletrici. L'alterazione consiste in una amplificazione delle triplette CTG: le persone sane hanno un numero di triplette che va da 5 a 35; gli individui con una espansione da 36 a 50 triplette presentano una "premutazione" ovvero pur non presentando alcun segno clinico possono trasmettere l'anomalia genetica ai figli come tale o con una ulteriore espansione di tripletta; in presenza di una ulteriore espansione la malattia si manifesta clinicamente. In presenza di più di 50 triplette si fa diagnosi di Malattia di Steinert. La malattia si caratterizza anche per il cosiddetto fenomeno dell’anticipazione, per cui i figli dei soggetti affetti (specie se a trasmettere la malattia è la madre) manifestano la malattia più precocemente ad ogni generazione successiva e in forma più grave rispetto ai genitori. 

Dato che è presente una correlazione tra il numero di triplette e la gravità della malattia si distinguono diversi fenotipi:
da   5 a   35 ripetizioni CTG: stabilità di ripetizione e fenotipo normale
da 36 a   50 ripetizioni CTG: la ripetizione può essere instabile e fenotipo normale
da 51 a 150 ripetizioni CTG: ripetizione instabile > fenotipo normale, DM minima, DM classica
     >  di 150 ripetizioni CTG: ripetizione instabile > DM classica, DM giovanile, DM congenita

                  

La forma congenita è quella più grave. I neonati presentano alla nascita gravi problemi motori e respiratori. La miotonia dei muscoli temporale e massetere può determinare una retrognazia ad insorgenza tardiva.

Il parto può essere difficoltoso per la debolezza del muscolo liscio uterino.

Diagnosi

Nelle forme congenite le eventuali manifestazioni prenatali possono consistere in diminuzione/assenza di movimenti attivi fetali e polidramnios e possono essere presenti retrognazia e piede torto, ma la diagnosi ecografica prenatale è impossibile in quanto questi segni possono manifestarsi tardivamente nel terzo trimestre o alla nascita. 

La diagnosi prenatale è possibile quando uno dei genitori è affetto da distrofia miotonica e si basa sulla ricerca della mutazione genica mediante villocentesi o amniocentesi. Le forme congenite gravi si verificano in genere quando è la madre a trasmettere la mutazione genetica in quanto è più frequente, in questi casi, il fenomeno dell'anticipazione.

Dopo la nascita il segno clinico più importante nella diagnosi della Distrofia Miotonica è la contemporanea presenza di ipotonia muscolare e contratture muscolari. L'associazione di questi due segni/sintomi è altamente caratteristica e significativa per la diagnosi di Distrofia Miotonica, anche prima di effettuate test diagnostici. La forme congenite (Malattia di Steinert) possono quindi manifestarsi alla nascita con ipotonia interessante principalmente i muscoli distali degli arti e contratture muscolari che interessano principalmente i muscoli della faccia (micrognazia/retrognazia) e/o i piedi (piede torto). 


Nella Distrofia Miotonica tipo 2 o Miopatia Miotonica Prossimale l'interessamento muscolare interessa i distretti prossimali degli arti (spalle, braccia, bacino, coscia, parte prossimale delle gambe); può essere presente una ipertrofia relativa dei muscoli della gamba o una ipotrofia asimmetrica. Tranne che per la presenza di cataratta l'interessamento di altri organi ed apparati è poco frequente.
Anche la distrofia miotonica tipo 2 è una patologia ereditaria trasmessa con modalità autosomica dominante per cui un soggetto eterozigote per la mutazione genica ha un rischio del 50% di trasmetterla ad un figlio, indipendentemente dal sesso. Il gene mutato è il CNBP sul cromosoma 3 in posizione 3q21 e la mutazione consiste nell'amplificazione di ripetizioni di una quadripletta CCTG. Il numero di ripetizioni va da 75 a 11000 ma in questo caso non sembra esserci differenza sia nella gravità della patologia che nella precocità di esordio. 
Non è mai stato riportato un esordio congenito o infantile e l'espressione della malattia è variabile.
Diagnosi
 Si basa oltre che sulla ricerca della mutazione genica, sulle seguenti espressioni cliniche:
 1) deficit motorio prossimale (che interessa il cingolo pelvico e scapolare) con mialgia che è suggestiva per la diagnosi;  2) la miotonia è stata riportata nel 75% dei casi, mentre il coinvolgimento dei muscoli facciali è raro e si verifica solo nel 12% dei pazienti; 3) interessamento cardiaco: aritmia e anomalie della conduzione, in alcuni casi è stata segnalata una cardiomiopatia; 4) opacizzazione della capsula posteriore del cristallino; 5) anomalie endocrine con iperidrosi, atrofia testicolare, resistenza all'insulina e diabete; 6) anomalie biochimiche: ipogammaglobulinemia, colestasi. 


Diagnosi Differenziale

La miopatia miotonica prossimale può essere differenziata dalla distrofia miotonica di Steinert in base ai seguenti criteri: 1) assenza di una forma congenita; 2) coinvolgimento minimo del sistema nervoso centrale (assenza di ipersonnia); 3) topografia del deficit motorio: deficit prossimale senza coinvolgimento facciale o bulbare; 4) frequente mialgia ; 5) interessamento cardiaco meno grave. 

IL CASO

Paziente con anamnesi positiva per casi di Distrofia Miotonica in consanguinei del padre del nascituro. 

L'analisi genetica dei prodotti di amplificazione ha dato i seguenti risultati:

  • madre XX: presenza di due prodotti di amplificazione contenenti circa 11 e 12 ripetizioni CTG rispettivamente; 
  • padre XY: presenza di due prodotti di amplificazione contenenti circa 11 e 83 ripetizioni CTG rispettivamente; 
  • il DNA estratto dai villi coriali mostra la presenza oltre a un prodotto di amplificazione normale contenente 12 ripetizioni CTG (di origine materna), di un allele espanso, verosimilmente di origine paterna, contenente da 200 a 1500 ripetizioni CTG . 

Conclusioni: l'esame eseguito sul DNA estratto dai villi coriali prelevato dalla paziente XX ha mostrato la presenza in eterozigosi nel nascituro di un allele espanso contenente da 200 a 1500 ripetizioni CTG nella regione 3' non codificante del gene DMPK: tale genotipo è compatibile con la Distrofia Miotonica di Steinert.

                                                


L'esame ecografico eseguito alla 17a settimana di gestazione ha mostrato un feto con normale attività cardiaca e normale attività motoria; la morfologia fetale, compatibilmente con l'epoca gestazionale, appariva nella norma; normale e compatibile con l'epoca di amenorrea l'accrescimento fetale; normale per aspetto e quantità il liquido amniotico; normale l'inserzione e l'ecostruttura della placenta. 


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