Acondroplasia Eterozigote OMIM 100800

Acondroplasia Eterozigote   OMIM 100800

Il termine Acondroplasia si riferisce alla mancata formazione della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe degli arti ed è la causa più comune di bassa statura per brevità disarmonica degli arti. La sua incidenza è di circa 1/25000 nati e colpisce indifferentemente i due sessi.

L'Acondroplasia eterozigote è la più comune displasia scheletrica non letale compatibile con una vita normale e con un normale sviluppo intellettivo. E' caratterizzata da un accorciamento prevalente del femore (rizomelia), anche se sono interessate tutte le ossa lunghe (micromelia) e le ossa delle mani e dei piedi (brachidattilia); la testa è grossa (macrocefalia/macrocrania) con bozze frontali prominenti e ponte nasale depresso.  

La diagnosi precoce non è semplice; spesso infatti l'acondroplasia può essere sospettata o confermata solo in fase avanzata di gravidanza in quanto la micromelia si manifesta tardivamente con un accrescimento delle ossa lunghe inferiore al 5° percentile evidente solo nel III trimestre. La diagnosi può essere facilitata in caso di storia familiare positiva per tale patologia.

Alcuni studi hanno riportato l'associazione NT aumentata ed acondroplasia.

Uno studio di Patè et al. ha riportato differenze tra le curve di crescita del femore nelle forme omozigoti ed eterozigoti.  I feti con acondroplasia omozigote presentavano un accorciamento del femore al disotto del 3° percentile già a 14 -17 settimane, mentre i feti con acondroplasia eterozigote mostravano un accorciamento del femore al disotto del 3° percentile a 18 – 26 settimane.

La diagnosi prenatale, in caso di sospetta acondroplasia all'esame ecografico e/o nel caso in cui uno dei due genitori è affetto da acondroplasia, è possibile mediante diagnosi molecolare con prelievo di DNA fetale, ricercando la mutazione caratteristica del gene FGFR3  mediante villocentesi o amniocentesi.

Un segno clinico ed ecografico importante è rappresentato dalla Mano a Tridente (aumento dell'interspazio tra 3° e 4° dito) che se presente  è un aspetto specifico dell'acondroplasia  e quindi un segno ecografico esclusivo e da solo sufficiente a porre la diagnosi.

La diagnosi ecografica si basa sul riscontro di : 

  1. micromelia: è il dato più evidente, con gli arti inferiori al 5°percentile dopo la 20a-22a settimana; vi è anche brevità rizomelica che interessa principalmente i femori. 
  2. femore corto con coscia che presenta un aumentato spessore del sottocute. 
  3. bozze frontali sporgenti. 
  4. radice del naso depressa o naso a sella. 
  5. macrocrania. 
  6. mano a tridente (non sempre presente). 
  7. ossa di mani e piedi corte. 
  8. polidramnios (si osserva in fase avanzata di gravidanza).                                                                                                                                            

Eziologia                                                                                                                                                                              

L'Acondroplasia è causata dalla mutazione del gene del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti FGFR3; la mutazione di questo gene provoca l'inibizione della proliferazione e della differenziazione dei condrociti con conseguente accorciamento delle ossa lunghe.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE: si pone con tutte quelle condizioni in cui vi è micromelia e un femore piccolo quindi:

1) trisomia 21 eseguendo un cariotipo; le cellule prelevate in corso di amniocentesi possono essere utilizzate per la ricerca della mutazione alla base della acondroplasia.
2) Displasia Campomelica: le ossa sono incurvate e vi è spesso micrognatia.
3) Displasia Tanatofora tipo I dove la micromelia e il polidramnios sono più gravi, vi è ipoplasia toracica e non vi è la mano a tridente.
4) L'Osteogenesi Imperfetta tipo II dove vi è scarsa mineralizzazione delle ossa, ossa lunghe di forma angolata per fratture ossee, torace stretto.
5) L'Acondrogenesi dove micromelia e polidramnios sono più gravi e vi è scarsissima mineralizzazione delle ossa.
6) La Displasia Diastrofica dove la micromelia è associata a contratture articolari, in modo particolare a carico di mani e piedi.
 

RISCHIO DI RICORRENZA

Nella maggior parte dei casi la malattia è dovuta ad una mutazione de novo per cui il rischio di recidiva è bassissimo. Le forme ereditarie sono trasmesse con carattere autosomico dominante a penetranza completa per cui, nelle famiglie in cui vi è un genitore affetto il rischio è del 50%, se sono affetti entrambe i genitori il rischio sale al 75% (50% eterozigote, 25% omozigote, 25% normale).

LISTA DEI GENI INTERESSATI  E TIPO DI MUTAZIONE

ACHONDROPLASIA     FGFR3     Gly380Arg
ACHONDROPLASIA     FGFR3     Gly375Cys
ACHONDROPLASIA     FGFR3     Leu377Arg
ACHONDROPLASIA     FGFR3     Ser279Cys



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